Diazepama divu devu (0,05 un 1 mg/kg) ietekme uz neiroiekaisumu un GABA sintēzi streptozocīna izraisītā alcheimera slimības žurku modelī

Abstract

Alcheimera slimība ir viena no biežākām neirodeģeratīvām slimībām mūsdienu sabiedrībā, kuras slimnieku skaits katru gadu pieaug. Šobrīd pieejamā terapija ir vērsta tikai uz simptomu mazināšanu, kad slimība jau ir skārusi slimnieka smadzenes, izraisot neiroiekaisumu un demenci. Balstoties uz iepriekšējiem pētījumiem par GABA agonistu neiroprotektīvām īpašībām, šajā pētījumā tika aplūkota GABAA receptora agonista, benzodiazepīnu klases zāļu vielas diazepama divu devu ietekme uz neiroiekaisumu un GABA sintēzi toksīna streptozocīna (STZ) izraisītā Alcheimera slimības žurku modelī. Darba mērķis bija noteikt diazepama mazās (0,05 mg/kg) un vidējās (1 mg/kg) devas iedarbību uz neiroiekaisumu, izmantojot marķieri: astroglijas specifisku marķieri (glial fibrillary acidic protein, GFAP) un GABA sintēzi, izmantojot GABA sintēzes specifisku marķieri (glutamātdekarboksilāze 67, GAD67) hipokampa un garozas reģionā STZ izraisītā Alcheimera slimības žurku modelī. Divas nedēļas pēc toksīna vai mākslīgā cerebrospinālā šķidruma icv ievadīšanas pieaugušiem dzīvniekiem tika vekti uzvedības testi, lai pārbaudītu atmiņu, iemācīšanas spējas un uzvedību. Vēlāk tika ievāktas dzīvnieku smadzenes un, pielietojot imūnhistoķīmijas analīzi, tika pētītas konkrēto marķieru ekspresijas izmaiņas noteiktos smadzeņu apgabalos. Pētījuma rezultātā tika noskaidrots, ka STZ spēj izraisīt AS līdzīgus patofizioloģiskus procesus. Diazepama abas devas spēj samazināt GFAP ekspresiju garozā un hipokampā, tādā veidā novēršot astrocītu hiperaktivāciju un neiroiekaisumu, kā arī palielināt GAD67 ekspresiju tajās pašās smadzeņu struktūrās, tādā veidā veicinot GABA sintēzi un normalizējot GABAerģiskās sistēmas neirotransmisiju. Kopumā var spriest par diazepama spēju mazā un vidējā devā mazināt toksīna STZ izraisīto neiroiekaisumu un GABAerģiskās sistēmas disbalansu AS žurku modelī.

Alzheimer's disease is one of the most common neurodegenerative diseases in today's society, with an increasing number of patients every year. Currently available therapy is aimed only at reducing symptoms, when the disease has already affected the patient's brain, causing neuroinflammation and dementia. Based on previous studies of neuroprotective properties of GABA agonists, this study examined the effects of two doses of GABAA agonist, benzodiazepine class drug diazepam on neuroinflammation and GABA synthesis in toxin streptozocin (STZ)-induced Alzheimer’ disease rat model. The aim of the BA thesis was to determine the effect of diazepam in low (0,05 mg/kg) and moderate (1 mg/kg) doses on the neiroinflammation-specific-biomarker: astroglial (glial fibrillary acidic protein, GFAP) and GABA synthesis (glutamate decarboxylase 67, GAD67) in the hippocampus and cortex in STZ-induced Alzheimer's disease rat model. Two weeks after administration of toxin or artificial cerebrospinal fluid icv, adult animals were involved in behavioral tests to examine memory, learning ability and behavior. Subsequently, the animal brain was collected and, using an immunohistochemistry assay, the expression of biomarkers in various brain regions was studied. The study’s results showed that STZ can cause pathophysiological processes similar to AD. Both diazepam doses are able to reduce GFAP expression in cortex and hippocampus, thus reducing astrocytes hyperactivation and neuroinflammation, and also increase GAD67 expression in the same brain regions, thus promoting GABA synthesis and normalizing GABAergic system neurotransmission. Overall, we can conclude that both low and moderate diazepam doses are able to reduce STZ-induced neuroinflammation and GABAergic system disbalance in AD rat model.