Visa genoma asociācija identificē ģenētiskos marķierus, kas saistīti ar hipofīzes adenomas risku un fenotipu

Abstract

Visa genoma asociācijas pētījumi(GWAS) ir pētījumu metode noteikta klīniskā stāvokļa ģenētiskā cēloņa noskaidrošanai, izmantojot genotipēšanas mikromasīvus un SNP nelīdzsvarotās saistības principu. Hipofīzes adenomas(HA) ir nemetastazējoši audzēji ar dažādu molekulāro izcelsmi. Līdz šim zināmas vairākas somatiskas mutācijas (GNAS, MEN1, USP8, GPR101), kas asociētas ar noteiktu HA klīnisko tipu klātbūtni, kā arī veikti kandidātgēnu pētījumi HA ģenētisko cēloņu noteikšanai. Līdz šim pasaulē veikts tikai viens GWAS pētījums, lai konstatētu ar HA tumoroģenēzi asociētos SNP Ķīnas Han populācijā. Šajā darbā izmantoja 233 HA un 468 kontroles indivīdu genotipus, tika noteikti ar palielinātu hipofīzes adenomas tumoroģenēzes risku un fenotipu asociētie SNP eiropiešu izcelsmes populācijā. Rezultātā iegūti 13 visa genoma līmeņa nozīmīguma HA asociēti SNP, no kuriem viens atradās vienā lokusā ar Ķīnas Han populācijā būtiski asociētajiem ģenētiskajiem marķieriem - MGMT gēnā. Vēl viens būtiski asociētais SNP (rs10837911) atrodas 1.25Mb attālumā no gēna LRRC4C, kurš mijiedarbojas ar gēnu LRRC4 un abu šo gēnu iespējamā iesaiste HA tumoroģenēzē literatūrā apskatīta jau iepriekš. Pārējo 11 SNP un to lokusu asociācija ar paaugstinātu HA risku, iespējams, ir saistīta ar šo SNP un tuvumā esošo gēnu iesaisti šūnas cikla, audzēju apspiešanas un transkripcijas regulācijā, signālpārnesē un lnciRNS ekspresijas izmaiņās. Šie rezultāti sniedz ieskatu HA ģenētiskajos cēloņos eiropiešu populācijā un paver iespējas turpmākiem potenciālo HA molekulāro cēloņu funkcionālajiem pētījumiem. Pētījums izstrādāts Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centra Cilvēka ģenētikas un molekulārās medicīnas grupas ietvaros no 2018. gada septembra līdz 2019. gada maijam.

Whole genome association studies (GWAS) is a method for detecting genetic causes of a specific clinical condition, by using genotyping microarrays and SNP linkage disequilibrium. Pituitary adenomas (PA) are non-metastazing tumors with diversified molecular origins. Until now multiple somatic mutations (GNAS, MEN1, USP8, GPR101), which have been associated with the presence of specific PA types, as well as candidate genes studies have been conducted to discover genetic causes of PA. At this moment, only one GWAS study has been carried out to discover SNP`s associated with PA tumorigenesis in Chinese Han population. Genotypes of 233 PA and 468 control patients were used in this research, with whom SNP associated with increased risk and phenotype of PA were discovered in the European population. As a result - 13 genome wide significance SNP`s were discovered, of which one was at the same locus as two significantly associated marker SNP`s at MGMT gene in Chinese Han population. Another significantly associated SNP (rs10837911) is located 1.25Mb from LRRC4C, which interacts with LRRC4 and possible involvement of both of these genes in the tumorigenesis of PA has been studies before. Rest of the 11 SNP`s and their locus association with increased risk and phenotype of PA, is possibly connected with nearby located gene involvement in such cellular processes as cell cycle, tumor suppression, transcription regulation, signal transduction and changes in lnciRNA expression levels. These results provide an insight in to genetic causes of PA in European population and opens an opportunity for further functional studies of PA molecular causes. Research was carried out at the Latvian Biomedicine research and study center as a part of the Human genetics and molecular medicine group from september 2018. till may 2019.