Klopidogrela rezistences ģenētiskie faktori

Abstract

Ievads. Klopidogrels ir antiagregants, kas indicēts akūta koronāra sindroma, perkutānas koronāras intervences (PCI), īpaši ar zālēm pārklāta stenta (DES) implantācijas gadījumā. Samazinātu reakciju uz klopidogrelu, ko ietekmē dažādi ģenētiski un fenotipiski faktori un kas saistīta ar paaugstinātu kardiovaskulāro notikumu risku, ir mēģināts pārvarēt ar papildus piesātinošām devām (PD) un lielākām uzturošām devām (UD). Nav skaidra ģenētisko faktoru ietekme uz individuāli pielāgotu klopidogrela devu terapijas efektivitāti. Mērķis. Noskaidrot klopidogrela metabolismā iesaistīto citohromu P450 ģenētisko polimorfismu ietekmi uz personalizētu klopidogrela devu efektivitāti. Metodes. Prospektīvā viena centra pētījumā iekļauti 64 pacienti, kam veikta PCI ar DES implantāciju. Pacientiem, kas saņēmuši klopidogrela PD, noteikts trombocītu reaktivitātes indekss (PRI), izmantojot plūsmas citometriju ar VASP metodi. Visiem pacientiem noteikti ģenētiskie polimorfismi: CYP2C19*2, *3, *5, *17, CYP2C9*2 un *3. Samazinātas klopidogrela iedarbības (PRI ≥60%) gadījumā pacienti saņēma līdz trīs papildus 600 mg PD, atkārtoti tika noteikts PRI. Šī pacientu grupa vienu mēnesi saņēma lielāku UD (150 mg), pēc viena mēneša – standarta UD (75 mg), savukārt tie, kam pirmā VASP analīzē bija PRI <60%, saņēma 75 mg UD. Abām grupām tika noteikts PRI, apsekojot pēc 40 dienām uz 75 mg UD fona, un pacientiem ar 150 mg UD - papildus pēc 10 dienām. Rezultāti. Samazinātu klopidogrela iedarbību (PRI ≥60%) pirmajā VASP analīzē konstatēja 46 pacientiem (71,9%). PRI bija augstāks pacientiem ar CYP2C19*2 polimorfismu, salīdzinot ar biežāk sastopamo (wild-type) genotipu (attiecīgi 67,1%±18,7 un 78,9%±12,7; p=0,022). Pēc pirmās papildus 600 mg PD PRI pazeminājās līdzīgi abās genotipu grupās (-32,9%p ± 18,9 un -27,3%p ± 17,4; p=0,348). Pacientiem ar CYP2C19*2 bija augstāks PRI, lietojot klopidogrela UD: 10. dienā ar 150 mg (attiecīgi 51,6%±10,4 un 40,5%±14,4; p=0,019) un 40. dienā ar 75 mg (attiecīgi 62,9%±10,7 un 50,4%±16,9; p=0,002). Starp pacientiem, kam ar 75 mg un 150 mg UD izdevās noturēt PRI <60%, CYP2C19*2 alēles nēsatāji bija attiecīgi 13% un 38%, savukārt no pacientiem, kam arī ar 150 mg UD joprojām PRI >60%, 60% bija *2 alēles nēsātāji (p=0,026). Klopidogrela rezistenci konstatēja diviem (3,1%) pacientiem, kam neizdevās sasniegt mērķa PRI ar trīs papildus PD. Pārējiem polimorfismiem nozīmīgu saistību ar VASP rezultātiem neatrada. Secinājumi. Heterozigotiem pacientiem ar CYP2C19*2 polimorfismu klopidogrela spēja nomākt trombocītu reaktivitāti pēc pirmās standarta PD ir mazāk izteikta, tomēr papildus PD lietošana spēj samazināt PRI līdzīgi abu genotipu grupās. Klopidogrela standarta 75 mg UD pacientiem ar CYP2C19*2 polimorfismu retāk nodrošina nepieciešamo trombocītu inhibīciju. CYP2C19*2 polimorfisms ir neatkarīgs papildus riska faktors samazinātai reakcijai uz klopidogrelu, lietojot UD.

Atslēgvārdi: klopidogrels, rezistence, VASP, perkutāna koronāra intervence, polimorfismi, CYP2C19

Background. Indications of clopidogrel include acute coronary syndrome, percutaneous coronary intervention (PCI), especially with implantation of drug-eluting stent (DES). Hyporesponsiveness to clopidogrel has been associated with increased risk of cardiovascular events. Low response to clopidogrel may be overcome by additional loading doses (LD) and higher maintenance doses (MD). The influence of cytochrome P450 genetic polymorphisms on efficacy of personalized clopidogrel dosing remains unclear. Aim of study. To evaluate the role of cytochrome P450 genetic polymorphisms in efficacy of personalized clopidogrel dosing strategy. Methods. In a prospective single-centre study conducted in Latvia we included 64 patients undergoing PCI with DES who had received standard loading dose of clopidogrel. Platelet reactivity index (PRI) was assessed by VASP method using flow cytometry. The cytochrome P450 polymorphisms CYP2C19*2, *3, *5, *17, CYP2C9*2 and *3 were determined. Low-responders (PRI ≥60%) received up to three additional 600 mg LD until PRI <60% was achieved. Low-responders received 150 mg MD for one month continued with 75 mg MD while responders received 75 mg MD. PRI was assessed in all patients at day 40 while on 75 mg and low-responders additionally at day 10 on 150 mg MD. Results. Among analyzed patients 46 (71,9%) individuals were low-responders after the first LD. Patients with CYP2C19*2 polymorphism had higher PRI values compared to wild-type (67.1%±18.7 vs. 78.9%±12.7; p=0.022). After the first additional LD of 600 mg PRI decrease was similar in both CYP2C19 genotype groups (-32.9%p ± 18.9 vs. -27.3%p ± 17.4; p=0.348). Patients with CYP2C19*2 polymorphism also had higher PRI values at day 10 (51.6%±10.4 vs. 40.5%±14.4; p=0.019) and day 40 (62.9%±10.7 vs. 50.4%±16.9; p=0.002) while on MD of 75 mg and 150 mg, respectively. The carriers of CYP2C19*2 alele constituted 13% and 38% of patients with PRI <60% on 75 mg and 150 mg MD, respectively. However, 60% of patients with VASP PRI ≥60% on 150 mg MD were carriers of CYP2C19*2 alele (p=0.026). Two patients (3,1%) with clopidogrel resistance were indentified in whom target PRI <60% could not be reached with three additional LD. No significant association regarding VASP results with other polymorphisms was found. Conclusions. The anti-platelet effect of clopidogrel is lower in patients with CYP2C19*2 polymorphism after the first LD. However, similar decrease in PRI values can be achieved with additional loading doses in CYP2C19*2 heterozygotes compared to wild-type. Clopidogrel MD of 75 mg more often is not sufficient in carriers of CYP2C19*2 alele. CYP2C19*2 polymorphism is independent risk factor for decreased efficacy of clopidogrel while on LD and MD.

Keywords: clopidogrel, resistance, hyporesponders, VASP, percutaneous coronary intervention, polymorphisms, CYP2C19