Gammapirona antidemences darbības pētījums ne-transgēnā Alcheimera slimības modelī žurkām

Abstract

Alcheimera slimība ir nopietna mūsdienu veselības problēma, kas skar 47 miljonus cilvēku visā pasaulē, izraisot progresējošu demenci un tai sekojošu invaliditāti. Līdz šīm nav atrastas efektīvas slimības diagnostiskas un ārstēšanas metodes, kas dotu iespēju savlaicīgi atklāt šo problēmu un pēc iespējas ātrāk uzsākt ārstēšanu. Ņemot vērā savdabīgo gammapirona struktūru, kas satur gamma-aminosviestskābes GABA) molekulu, pievienotu dihidropiridīna gredzenam 4.pozīcijā (“brīvo” GABA) un dihidropiridīna gredzenā ieslēgto t.s. “kripto” GABA, kā arī pēdējā laikā atrastos GABAerģiskās sistēmas atmiņu stimulējošos efektus, šī darba uzdevums bija noskaidrot gammapirona ietekmi uz atmiņas procesiem Alcheimera slimības ne-transgēnajā modelī žurkās, kas tika radīts ar toksīnu streptozocīnu (STZ). Šajā darbā tika pētīti arī iespējamie mehānismi, kas varētu būt gammapirona darbības pamatā, novērtējot tā ietekmi uz STZ izraisīto neiroiekaisumu (izmantojot astrogliozes marķieri GFAP) un ietekmi uz GABA (GAD67) sintēzi un acetilholīna degradāciju (AchE). Eksperimenta laikā dzīvniekiem tika ievadīts intraperitoneāli (i.p.) fizioloģisks šķīdums vai gammapirons 0,1 vai 0,5 mg/kg devā un STZ vai aCSF i.c.v. Gammapirons uzlaboja (saīsināja) mācīšanas procesa laiku un nostabilizēja atmiņu. Rezultāti uzrādīja GFAP blīvuma regulāciju STZ grupā priekšējā garozā un hipokampā, salīdzinot ar kontroles grupu, kas norāda uz gammapirona spēju samazināt astrogliozi (neiroiekaisumu). Gammapirons arī palielināja STZ-samazināto GAD67 ekspresiju un samazināja AchE ekspresiju, kas liecina par gammapirona stimulējošo ietekmi uz GABA sintēzi un acetilholīna akumulāciju modeļdzīvnieku smadzenēs, kas var izskaidrot savienojuma spēju uzlabot kognitīvās funkcijas.

Alzheimer's disease is a serious health problem noedays that affects 47 million people worldwide, leading to progressive dementia and subsequent disability. There still are no effective diagnostic and treatment methods that would allow early detection of this disease and start treatment as soon as possible. Considering the unique gammapyrone structure containing the gamma-aminobutyric acid (GABA) molecule added to the dihydropyridine ring in position 4 ("free" GABA) and the so-called "crypto" GABA included in in the dihydropyridine ring, as well as recently discovered memory-stimulating effects of the GABAergic system, the goal of the work was to evaluate the effect of gammapyrone on memory processes in the non-transgenic Alzheimer's disease model rats, which was created with toxin streptozocin (STZ). This work also studied possible mechanisms that could be the basis of gammapyrone activity, evaluating its effects on STZ-induced neuroinflammation (using the astroglial marker GFAP) and its effect on GABA (GAD67) synthesis and acetylcholine degradation (AchE). During the experiment, the animals received saline or gammapyrone (0.1 or 0.5 mg / kg) i.p. and STZ or aCSF i.c.v. Gammapyrone improved (shortened) the learning process and stabilized memory. The results showed the regulation of GFAP density in the STZ group in the anterior cortex and the hippocampus, in comparison to the control group, indicating gamapyrone ability to reduce astrogliosis (neuroinflammation). Gammapyrone also increased STZ-reduced expression of GAD67 and reduced AchE expression, indicating the gammapyrone-stimulating effect on GABA synthesis and the accumulation of acetylcholine in the brain of model-animal, which can explain the ability of the compound to improve cognitive function.