Uz mitohondrijiem mērķētu vielu neiro-, kardio- un hepatoprotektīvie efekti anti-HIV vielu toksicitātes modeļos
View/ Open
Author
Pupure, Jolanta
Co-author
Latvijas Universitāte. Medicīnas fakultāte
Advisor
Kluša, Vija Zaiga
Date
2010Metadata
Show full item recordAbstract
ANOTĀCIJA
Promocijas darbā pētītas dažādu savienojumu vielas – mildronāts (azabutirobetaīna
klase) un 1,4-dihidropiridīnu klases vielas – cerebrokrasts (ar tipisku
biciklisku struktūru), glutapirons un tauropirons (abi aminoskābju saturoši) – kas spēj
regulēt šūnu mitohondriālos procesus. Kā toksiskās mitohondriju disfunkciju
izraisošas modeļvielas izmantoti anti-HIV preparāti – azidotimidīns, stavudīns,
lamivudīns, indinavīrs un efavirēns. Eksperimenti veikti izolētos žurku aknu
mitohondrijos, kā arī peļu neiro-, kardio- un hepatotoksicitātes modeļos. Audos ex
vivo noteikta morfoloģiskā aina un dažādu marķieru ekspresija, kas liecina par
iekaisumu (kodola faktors kappa Bp65 jeb NF-κBp65, inducējamā slāpekļa oksīda
sintāze jeb iNOS, apoptozi (kaspāze-3, šūnas apoptozes jutības proteīns jeb CAS),
mitohondriju (citohroma c oksidāze) un glijas astrocītu (glijas fibrilārais skabais
proteīns jeb GFAP) funkcijām.
Pirmo reizi esam parādījuši mildronāta spēju in vitro protektēt mitohondriālos
procesus kompleksa I līmenī. Iegūtie dati pārliecinoši parāda, ka vielas, īpaši
mildronāts un cerebrokrasts uzrāda izteiktu citoprotektīvu darbību, novēršot
iekaisuma un deģeneratīvos procesus peļu sirds, smadzeņu un aknu audos.
Aminoskābes saturošie 1,4-dihidropiridīna atvasinājumi glutapirons un tauropirons
izraisīja darbības duālismu – gan iekaisumu un apoptozes veidošanos, gan protektīvu
darbību, kas liek domāt, ka mitohondriji nav glutapirona un tauropirona galvenie
mērķi šūnā. Mildronāta un cerebrokrasta protektīvie efekti dažādos šūnas funkciju un
signālmolekulu līmeņos ļauj spriest, ka to vielu struktūru elementiem (farmakoforiem)
ir būtiska loma mitohondriju aizsargāšanā.
Mūsu rezultāti apstiprina darba koncepciju, ka mitohondriju protekcija ir jauna
farmakoterapeitiska stratēģija dažādu patoloģiju (t.sk.neirodeģenetīvu slimību)
profilaksē un ārstēšanā. ANNOTATION
The present study investigates four different compounds – mildronate, a
representative of aza-butyrobetaine class, and atypical 1,4-dihydropyridine (DHP)
derivatives: cerebrocrast (with bicyclic structure), glutapyrone and tauropyrone (both
amino acid-containing DHPs), which are capable to regulate mitochondrial processes.
Anti-HIV drugs – azidothymidine, stavudine, lamivudine, indinavir and efavirenz are
used as mitochondria-compromizing substances. Experiments are carried out in
isolated rat liver mitochondria, as well as in mice tissues of neuro-, cardio- and
hepatotoxicity models by evaluating tissue morphology and the expression of markers
indicating inflammation (nuclear factor kappa Bp65 or NF-κBp65, inducible nitric
oxide synthase or iNOS), apoptosis (caspase-3, cellular apoptosis susceptibility
protein or CAS), mitochondrial (cytochrome c oxidase) and glial astrocyte (glial
fibrillary acidic protein or GFAP) functions.
For the first time we have demonstrated that mildronate is capable to protect
isolated rat liver mitochondria from azidothymidine-induced toxicity. The obtained
data convincingly show cytoprotective action of the tested compounds (particularly
mildronate and cerebrocrast) by protecting inflammatory and degenerative processes
in mice cardiac, brain and liver tissues. Amino acid-containing DHPs glutapyrone and
tauropyrone showed a dualism of action – the inflammation- and apoptosis-promoting
and the protective action, suggesting that their action is directed to other than
mitochondria target. The protective effects of mildronate and cerebrocrast manifested
at different levels of cell functioning and molecules allow us to suggest that these
compounds comprise the structure elements (pharmacophores) that play a significant
role in mitochondrial protection.
These data confirm the concept that mitochondria-targeting can be considered
as novel pharmacotherapeutic strategy for the prophylaxis and treatment of different
pathologies, particularly these of neurodegenerative diseases.