Skaitļošanas modeļu izmantošana amiotrofiskās laterālās sklerozes neiromodulācijā: elektrisko lauku ietekme uz motoro neironu uzbudināmību

Abstract

Amiotrofiskā laterālā skleroze (ALS) ir strauji progresējoša neirodeģeneratīva slimība, kurai raksturīga selektīva motoro neironu nāve. Trans-spinālā līdzstrāvas stimulācija (tsDCS) ir daudzsološa, neinvazīva terapija, kas spēj modulēt motoro neironu uzbudināmību. Tomēr tsDCS darbības mehānisms, jo īpaši ALS kontekstā, joprojām nav līdz galam izprasts. Šis maģistra darbs pēta, kā tsDCS radītie ārpusšūnu elektriskie lauki ietekmē muguras smadzeņu motoro neironu elektrofizioloģiskos parametrus. Izmantojot skaitļošanas modelēšanu, pētījuma mērķis ir izprast morfoloģiskos un biofizikālos faktorus, kas ir neiromodulācijas pamatā. Pētījuma reziltātā tika izstrādāti morfoloģiski reāli, vairāku segmentu kaķa un peles alfa-motoneironu modeļi, izmantojot NEURON simulācijas vidi. Simulācijas tika veiktas ar un bez ārpusšūnas elektriskā lauka, mainot lauka orientāciju. Elektrofizioloģiskie parametri, kā reobāze, pretestība, membrānas miera potenciāls un aizkave līdz darbības potenciāla maksimumam, tika analizēti vairākās morfoloģijās. Tika veikta korelācijas analīze, lai novērtētu saistību starp morfoloģiskajām pazīmēm un jutīgumu uz stimulāciju. Elektriskā lauka stimulācija modulēja neironu uzbudināmību no lauka orientācijas un neironu morfoloģijas atkarīgā veidā. Lielāks dendrītu garums un asimetrija bija saistīti ar lielākām uzbudināmības izmaiņām. Lauka pievienošanas gar asi, kur novērjoams vislielākais dendrītu garums, ievērojami palielināja polarizācijas efektus. Šie rezultāti, bija novērojami gan kaķa, gan peles modeļos, taču atšķīrās pēc lieluma, izceļot sugām raksturīgās atbildes reakcijas. Šis maģistra darbs sniedz ieskatu par to, kā tsDCS ietekmē motoro neironu uzbudināmību un cenšas samazināt plaisu starp eksperimentālajiem datiem un in silico modelēšanu.

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is an incurable neurodegenerative disease characterized by the selective loss of motor neurons (MN). Trans-spinal direct current stimulation (tsDCS) has emerged as a promising noninvasive neuromodulation technique that could provide neuroprotection and slow down disease progression. However, the mechanisms by which tsDCS affects individual MNs remain poorly understood. This thesis investigates how extracellular electric fields (EF), applied via tsDCS, influence the electrophysiological behavior of spinal MNs. Using computational modeling, we aim to gain a better understanding of the morphological and biophysical factors that shape neuronal responses to stimulation. We developed morphologically realistic, multi-compartment models of cat and mouse alpha-MNs using the NEURON simulation environment. Simulations were conducted with and without applied extracellular EFs of varying orientations. Electrophysiological parameters, including rheobase, input resistance, resting membrane potential, and latency to peak, were analyzed across multiple morphologies. Correlation analyses were performed to assess the relationship between morphological features and field sensitivity. EF stimulation modulated neuronal excitability in a direction and morphology dependent manner. Greater dendritic length and asymmetry were associated with larger changes in excitability. Notably, the alignment of the field with the dendritic axis with the greatest spatial extent significantly enhanced polarization effects. These findings were consistent across both cat and mouse models, but varied in magnitude, highlighting species-specific responses relevant to ALS modeling. This study provides mechanistic insights into how tsDCS alters MN excitability and aims to bride the gap between experimental data and in silico modeling.