Identification of molecular pathophysiological mechanisms of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)

Abstract

Alkohola neizraisītā taukaino aknu slimība (NATAS) ietver plaša spektra izmaiņas aknās: no pārmērīgas tauku uzkrāšanās līdz pat cirozei. NATAS ģenētiskās komponentes noteikšanai tika veikta visa genoma asociāciju pētījumus (GWAS). Polimorfismi Pnpla3 (I148M; rs738409) un Tm6sf2 (E167K; rs58542926) gēnos ir asociēti ar paaugstinātu lipīdu uzkrāšanos aknās. PNPLA3 I148M varianta proteīns pastiprināti uzkrājas uz šūnu tauku lodīšu virsmas, kas traucē tauku lodīšu normālu funkciju. Proteīna TM6SF2 167K variants izraisa proteīna nestabilitāti un ātrāku tā degradāciju. Tālākie pētījumi parāda, ka TM6SF2 ir saistīts ar aknu ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (VLDL) veidošanu vai ekskrēciju. Izpratne par ģenētiskiem un patofizioloģiskiem iemesliem nākotnē varētu palīdzēt radīt NATAS preventīvas un ārstnieciskas metodes.

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) encompasses a spectrum of changes in liver ranging from an excess accumulation of fat to cirrhosis. To identify the genetic traits of NAFLD, genome-wide association studies (GWAS) were performed. The polymorphisms in the genes Pnpla3 (I148M; rs738409) and Tm6sf2 (E167K; rs58542926) were associated with the higher liver fat content. PNPLA3 I148M variant protein increasingly accumulates on the surface of lipid droplets and is disrupting its normal functionality. TM6SF2 is involved in liver very low-density lipoprotein (VLDL) generation or secretion and its E167K variant cause protein instability and faster degradation. An understanding of the genetic and molecular pathophysiological causes of NAFLD could aid in the development of new methods to prevent and treat it. Atslēgas vārdi/Key words: NATAS, PNPLA3, TM6SF2