Brīvo radikāļu un DNS pārrāvumu farmakoloģiskā korekcija - Rostoka, Evita (Latvijas Universitāte, 2015)
Pastiprināta brīvo radikāļu veidošanās dažādu vides un organisma patoloģiskos stāvokļu apstākļu ietekmē var izraisīt nevēlamas komplikācijas. To starpā DNS integritātes izmaiņas un mutācijas, tādējādi izmainot šūnas aktivitāti un funkciju bioloģiskajos procesos, kas var izraisīt slimību vai slimību komplikāciju attīstību. Promocijas darba mērķis bija eksperimentāli pārbaudīt dabas vielu un LOSI sintezēto 1,4-dihidropiridīnu atvasinājumu spēju neitralizēt brīvos radikāļus, koriģēt slāpekļa oksīda sintēzes ceļus un pasargāt DNS molekulas integritāti oksidatīvā un nitrozatīvā stresa apstākļos. Tika izpētīta dabas vielu, baikaleīna, luteolīna, kemferola, miricetīna, kvercetīna, indol-3-karbinola, likopēna, kafijskābes estera, ellagskābes un resveratrola ietekme uz slāpekļa oksīda un iNOS līmeni LPS inducētā akūtā iekaisuma apstākļos. Otrā dzīvnieku modeļa ietvaros tika izanalizēta 1,4-DHP, J-9-125, etkarbatona, metkarbatona, glutapirona, AV-153-Na, un flavonola, miricetīna, slāpekļa oksīda sintēzi regulējošās un DNS integritāti pasargājošās īpašības STZ izraisītajā 1TCD apstākļos. Pacientiem ar 1TCD tika izpētīts DNS pārrāvumu līmenis un to korekcijas iespējas ar AV-153-Na ex vivo. Kā arī in vitro apstākļos izpētījām 1,4-DHP antioksidatīvās un DNS molekulas pasargājošās īpašības Fentona reakcijas apstākļos. Mūsu iegūtie dati liecina, ka apskatītās dabas vielas, LPS stimulētajā akūta iekaisuma apstākļos, darbojas organospecifiski, ietekmējot iNOS aktivitāti dažādos līmeņos. Potenciālākais slāpekļa oksīda produkcijas inhibitors bija luteolīns, kas normalizēja gan iNOS gēna, gan proteīna ekspresijas līmeņus aknās un slāpekļa oksīda produkciju asinīs. Kā arī stabilas NO∙ koncentrāciju samazinošas īpašības smadzeņu garozā, smadzenītēs, aknās, sirdī, nierēs, sēkliniekos, plaušās, asinīs un šķērssvītrotajā muskulatūrā uzrādīja indol-3-karbinola un kvercetīna noteiktu koncentrāciju kombinācija. 1,4-DHP atvasinājumi, neskatoties uz savu strukturālo līdzību, uzrādīja aktivitāti dažādos slāpekļa oksīda biosintēzes posmos un tiešā vai netiešā veidā ietekmēja DNS molekulas integritāti. 1TCD pacientu asinīs DNS pārrāvumu līmenis bija augstāks nekā kontroles grupā. To veiksmīgi samazināja AV-153-Na. Atslēgvārdi: NO∙, iNOS, eNOS, DNS pārrāvumi, 1,4- dihidropiridīni, dabas vielas

Increased formation of free radicals induced by both endogenous and exogenous factors can lead to undesired complications. These include changes in DNA integrity and gene mutations, leading to malfunction of cell processes and development of diseases or their complications. The aim of the thesis was to verify experimentally ability of the natural substances and 1,4-dihydropyridine derivatives synthesized in LIOS to bind free radicals, modify the nitric oxide synthesis routes and protect the integrity of the DNA molecule at the conditions of nitrosative and oxidative stress. We have studied effects on nitric oxide and iNOS levels in intact and LPS-treated animals a series of natural substances: baicalein, luteolin, kaempferol, myricetin, quercetin, indole-3-carbinol, lycopene, caffeic acid phenethyl ester, ellagic acid and resveratrol. Effects of a series of the 1,4-DHP derivatives (J-9-125, etcarbatone, metcarbatone, glutapirone, AV-153-Na) on the expression of nitric oxide synthases and DNA integrity was studied in animals with experimental diabetes mellitus (T1DM). DNA breakage levels and their correction possibilities with AV-153-Na were examined in patients with T1DM ex vivo. Ability of the 1,4-DHP to scavenge free radicals produced in Fenton reaction and to protect DNA against damage produced by these radicals was studied in vitro by means of EPR spectroscopy and plasmid DNA electrophoresis. Our data suggest that the studied natural substances affect iNOS activity at different levels and to different extent in various organs. Luteolin manifested the best suppressant properties of nitric oxide production. It inhibited the expression of iNOS mRNA, protein in the liver and nitric oxide in the blood. Combination of indole-3-carbinol (50 mg/kg) and quercetin (50 mg/kg) reduced nitric oxide production in several organs. 1,4-DHP derivatives, despite their structural similarity, showed activity at different stages of the biosynthesis of nitric oxide and the direct or indirect impact on the integrity of the DNA molecule. DNA breakage level in blood cells of patients with T1DM was higher than in the control group. It was significantly reduced by the AV-153-Na. Keywords: NO∙, iNOS, eNOS, DNA breakage, 1,4-DHP, natural substances
PHARMACOLOGICAL CORECTION OF FREE RADICAL PRODUCTION AND DNA BREAKAGE
Elektroniskā versija nesatur pielikumus
Keywords: Medicīna un farmācija; Medicīna; Veselības aprūpe