Hibrīdgēnu identifikācija un raksturojums bērnu sarkomu un hematoloģisko ļaundabīgo audzēju pacientos - Gržeļahovska, Agnese (Latvijas Universitāte, 2024)
Bērnu sarkomas un hematoloģiskie ļaundabīgie audzēji sastāda būtisku daļu no bērnu ļaundabīgiem audzējiem, un noteikti to veidi ir asociēti ar augstu mirstību, lielu recidīva risku un sarežģītu slīmības gaitu. Bērnu ļaundabīgie audzēji atšķiras no pieaugušo audzējiem, tiem ir novērota mazāka asociācija ar vides faktoriem un zemāks mutāciju slieksnis, un to izcelsmi var daļēji skaidrot ar citiem mehānismiem. Hibrīdgēni rodas apvienojoties diviem vai vairāk nesecīgiem gēniem, kā rezultātā var rasties gēns ar mainītu funkciju. Hibrīdgēni ir biežāk sastopami bērnu audzējos, un tiek asociēti ar noteiktiem audzēju veidiem, tādējādi tie var tikt izmantoti diagnostiskos nolūkos, risku stratfikācijai un mērķētu terapeitisku aģentu izstrādē. Šī darba ietvaros tika veikta 415 hibrīdgēnu identificēšana no transkriptoma datiem 52 bērnu sarkomu un hematoloģisko ļaundabīgo audzēju pacientiem, kā arī pilna normāla genoma un pilna audzēja genoma sekvencēšana, hibrīdgēnu strukturālo izmaiņu validēšanai, un klīniski nozīmīgu hibrīdgēnu funkcionāla raksturošana. Vislielākais hibrīdgēnu skaits uz pacientu hematoloģisko audzēju grupā tika novērots pacientiem ar B–šūnu priekšteču akūta limfoblastu leikēmiju (vidēji = 8), sarkomu grupā - pacientiem ar Osteosarkomu (vidēji = 36). Darba ietvaros tika identificēti deviņi klīniski nozīmīgi hibrīdgēni 12 pacientos, kas tika validēti arī DNS strukturālo variāciju līmenī. Trīs pacientiem identificētie klīniski nozīmīgie hibrīdgēni sniedza papildus informāciju diagnozes precizēšanai, papildus tam petījuma ietvaros tika izvirzīti četri kandidātgēni (USP18-FAM230F, GUSBP16-NAIP, TLK2-FAM157A un TULP4-GTF2H5) tālākiem funkcionāliem testiem.

Pediatric sarcomas and hematological malignancies constitute a significant part of pediatric malignancies, and certain types are associated with high mortality, high risk of recurrence, and a complex course of disease. Malignant tumors in children differ from those in adults, and their origin may be partially explained by other mechanisms. Fusion genes result from the joining of two or more non-consecutive genes, which can result in a gene with altered function. Fusion genes can be used for diagnostic purposes, risk stratification and development of targeted therapeutic agents. This study identified 415 fusion genes using transcriptome data from malignant tumor tissues from 52 pediatric sarcoma and hematologic malignancy patients using a DNA nanoball RNA sequencing approach (DNBSEQ), normal genome and tumor genome sequencing was also performed, to validate structural changes of fusion genes, and functional characterization of clinically relevant fusion genes was carried out. The highest number of fusion genes per patient in the hematological tumor group was observed in patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia (arithmetic mean = 8), and in the sarcoma group - in patients with Osteosarcoma (arithmetic mean = 36). The study identified nine clinically relevant fusion genes in 12 patients, which were also validated at the level of DNA structural variations. The clinically significant fusion genes that were identified in three patients provided additional information for clarification of the diagnosis, in addition to this, four candidate genes (USP18-FAM230F, GUSBP16-NAIP, TLK2-FAM157A and TULP4-GTF2H5) were nominated for further functional tests.
Identification and characterization of fusion genes in pediatric sarcoma and hematological malignancy patients
Keywords: Bioloģija; hibrīdgēni; hromosomāli pārkārtojumi; bērnu ļaundabīgie audzēji; sarkomas; hematoloģiskie ļaundabīgie audzēji