MPGES-1 inhibitoru sintēze un doksaprana sintēzes metodes izstrāde

Abstract

Promocijas darbs veltīts mPGES-1 inhibitoru sintēzei arēnu sulfonamīdu un benzimidazolu rindā, kā arī zāļvielas doksaprama eitomēra un tā analogu stereoselektīvās sintēzes metodes izstrādei. Darbā pētīta enantioselektīvā iekšmolekulārā Pd-katalizētā allilalkilēšana (Tsuji-Trost reakcija) un tai konkurējošā SN2’-tipa nukleofīlā aizvietošana. Izstrādāta efektīva hirālas aminoskābes saturošu 2-aminobenzimidazolu sintēzes metode, kurā tiourīnvielas starpsavienojuma ciklizēšanas-desulfurizēšanas reakcijā izmantota jodetiķskābe. Izstrādātā metode ir piemērota citu aminoskābju benzimidazolu sintēzei, sintezējām rindu dažādu aminoskābju saturošu benzimidazola atvasinājumus. Promocijas darba ir Doxapram un tā analogu oriģināla sintēzes metode, kas balstās uz iekšmolekulāru SN2’-tipa ciklizācijas reakciju. Ar izstrādāto metodi iegūti 6 jauni Doxapram analogi. Aprakstītas divas Doxapram enantioselektīvās sintēzes metodes. Izstrādāta vienkārša simetrisko bis-sulfonamidu divu stadiju sintēzes metode, kas ļauj modificēt abas sulfonamīdu grupas vienlaicīgi. Struktūras-aktivitātes likumsakarību pētījumiem sintezēti nesimetriski aizvietotie bis-sulfonamīdi. Kopuma sintezēti divas oriģinālas mPGES-1 inhibitoru sērijas: 55 arēnu sulfonamīdi un 24 2-aminobenzimidazoli.

Dissertation Thesis is focused on synthesis of arene sulphonamide and benzimidazolesderived mPGES-1 inhibitors as well as on development of method for stereoselective synthesis of Doxapram eutomer and its structural analogues. Enantioselective intramolecular Pd-catalyzed allylic alkylation (Tsuji-Trost reaction) and the competing SN2’-type nucleophilic substitution was studied. Efficient method for synthesis of chiral, non-racemic amino acid-containing 2- aminobenzimidazoles has been developed. The method features the use of iodoacetic acid as a reagent for cyclization-desulfurization of amino acid-derived thioureas to 2- aminobenzimidazoles. Experiments were performed to demonstrate suitability of the developed procedure for synthesis of various amino acid–derived benzimidazoles. A method for synthesis of Doxapram and its analogues has been developed based on an intramolecular SN2’-type cyclization. Six new analogues of Doxapram have been synthesized using the developed approach. Two methods for enantioselective synthesis of Doxapram have been developed. A simple two-step method of synthesis of symmetric bis-sulfonamides has been developed, that enables the simultanious modification of both sulfonamide groups. To conduct the studies on the structure-activity relationships, the development of the method of the synthesis of unsymmetrically substituted bis-sufonamides was necessary. Two new series of mPGES-1 inhibitors comprising 55 arene sulfonamides and 24 2-aminobenzimidazoles have been synthesized.