Jaunu Plasmodium falciparum holīna kināzes inhibitoru funkcionāla raksturošana

Abstract

Rezistences veidošanās pret visbiežāk izmantotajiem malārijas medikamentiem ir nopietns globāla līmeņa sabiedrības veselības drauds, tādēļ jaunu zāļu vielu izveide ir vitāli nepieciešama. P. falciparum holīna kināze (PfChoK) ir daudzsološs mērķis jaunu zāļu atklāšanā. Šo iemeslu dēļ kā darba mērķis tika izvirzīts - funkcionāli raksturot 15 potenciāli PfChoK inhibējošas zāļu vielas. Tika novērots, ka minētie inhibitori ir ar zemu šķīdību. Kad tika noteikta to inhibitorā aktivitāte 100 μM koncentrācijā, PfChoK aktivitāte netika pilnībā inhibēta – tas liecina par zemu inhibitoru potenci. Vielām ar visaugstāko inhibēšanas aktivitāti un zemāko standartnovirzi, tika noteiktas IC50 vērtības, kas atrodas vidēji zemā mikromolārā līmenī (14,87 μM, 15,22 μM and 28,44 μM). Šo vielu saistības afinitāte ar PfChoK bija augstāka nekā ar dabīgo substrātu – holīnu. PfChoK kristalizācijas mēģinājumi kompleksā ar inhibitoru bija neveiksmīgi.

Resistance towards the first-line antimalarial drugs that are known to date is a serious global health threat and novel anti-malarial drugs are urgently needed. P. falciparum choline kinase (PfChoK) has emerged as a promising drug target against this deadly disease. The aim of this thesis was to functionally characterize 15 potential PfChoK inhibitors. These inhibitors showed to be poorly soluble and when their inhibitory activity was assessed in an end-point assay at 100 μM concentration, residual PfChoK activity was still observed to be associated with most of them, suggesting low potency. The IC50 values of those compounds showing the highest inhibitory activity and the lowest standard deviations were finally determined. These values were found to be in the medium-low micromolar range (14,87 μM, 15,22 μM and 28,44 μM). Compounds showed higher PfChoK binding affinity than the natural substrate- choline. PfChoK: inhibitor complex crystallization was unsuccessful.