Ar vēzi saistītu enzīmu strukturālie pētījumi jaunu zāļvielu dizainam

Abstract

Ar vēzi saistītu enzīmu strukturālie pētījumi jaunu zāļvielu dizainam. Eimonta V., zinātniskais vadītājs Dr. biol. Jānis Leitāns, LU Doc., Dr.chem. Jāzeps Logins. Bakalaura darbs 71 lappuses, 42 attēli, 4 tabulas, 47 literatūras avoti, 3 pielikumi. Latviešu valodā. Ogļskābes anhidrāze (CA) ir enzīms, kas katalizē bikarbonāta un ogļskābās gāzes savstarpējo atgriezenisko reakciju, spēlējot svarīgu lomu dažādos fizioloģiskos procesos. CA XII ir viena no šīm izoformām, kuras paaugstināta ekspresija saistīta ar vairākiem audzēju veidiem, padarot to par potenciālu terapeitiskās iejaukšanās mērķi. Poli-ADP-ribozes polimerāze (PARP) spēlē centrālo lomu šūnu stresa regulācijā un genoma uzturēšanā. PARP7 piedalās gēnu transkripcijas regulēšanā un imūnreakcijas modulēšanā. CRISPR-Cas9 testi to identificējuši kā potenciālu terapeitisku mērķi vairākiem vēžu veidiem. PARP7 vēl nav noteikta kristālstruktūra, līdz ar to tā strukturālie pētījumi ir ar augstu zinātnisko nozīmi. Šajā bakalaura darbā tika pētīti divi ar vēzi saistīti enzīmi. Tika veikts mēģinājums izstrādāt optimālo PARP7 konstrukta dizainu strukturālajiem pētījumiem un tika petīti CA XII inhibitoru kompleksi, iegūstot astoņas kristālu struktūras, kurās tika identificēti divi inhibitoru piesaistes veidi CA XII aktīvajam centram un četri dažādi inhibitora dizaini. Pētījums rada iestrādnes PARP7 strukturālajiem pētījumiem, kā arī vērtīgas atziņas turpmākām selektīvu CA XII inhibitoru izstrādēm, kas var palīdzēt optimizēt pretvēža medikamentu terapeitiskos rezultātus, mazinot blakusefektus.

Structural studies of cancer-related enzymes for the design of new drugs. Eimonta V., scientific supervisor Dr. biol. Jānis Leitāns, LU Doc., Dr.chem. Jāzeps Logins. Bachelor’s thesis in biological chemistry, 71 pages, 42 figures, 4 tables, 47 literature references, 4 appendices. In Latvian. Carbonic anhydrase (CA) is an enzyme that catalyzes the conversion of carbonic acid gases and water to carbonic acid, playing an important role in various physiological processes. CA XII is one of these isoforms whose increased expression is associated with several tumor types, making it a potential target for therapeutic intervention. Poly-ADP-ribose polymerase (PARP) plays a central role in the cellular stress response and genome maintenance. PARP7 plays a key role in regulating gene transcription and modulating immune responses. CRISPR-Cas9 screens have identified it as a potential therapeutic target in several human cancers. The crystal structure of PARP7 has not yet been determined, therefore its structural studies are of high scientific importance. Two cancer-related enzymes were studied in this Bachelor's thesis. An attempt was made to design the optimal PARP7 construct for structural studies and CA XII inhibitor complexes were investigated, resulting in eight crystal structures, in which two types of inhibitor binding to the CA XII active site and four different inhibitor designs were identified. The study provides valuable insights for further development of selective inhibitors and structural studies of PARP7 that may help optimize anticancer therapeutic outcomes while minimizing side effects.