Latvijas hiperholesterinēmijas pacientu ģenētiskais raksturojums

Abstract

Ģimenes hiperholesterinēmija (ĢH) ir ģenētiska, ar lipīdu vielmaiņas traucējumiem saistīta slimība, kas rezultējās augstā zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBLH) līmenī un palielinātā kardiovaskulāro slimību (KVS) riskā. Neskatoties uz nākamās paaudzes sekvencēšanas (NGS) pielietošanu ĢH diagnostikā, slimība joprojām ir nepietiekami raksturota, diagnosticēta un ārstēta dažādās populācijās. Šī darba mēķis bija veikt Latvijas klīniskās ĢH pacientu ģenētisko raksturojumu. Darbā tika analizēti pilna genoma sekvencēšanas (WGS) dati, kas iegūti no 339 pacientiem ar klīnisko ĢH diagnozi un 515 Latvijas references populāciju pārstāvošajiem indivīdiem (jeb pētījuma kontroles grupa). Ģenētisko variantu patogenitāte tika noteikta, balstoties uz starptautiski pieņemtajām variantu interpretācijas un klasifikācijas vadlīnijām. Papildus, tika aprēķināti pacientu ZBLH un lipoproteīna (a) (LPA) poligēno risku vērtības (PRS). Patogēnas vai iespējami patogēnas variācijas tika noteiktas 80 pacientiem (23,6%); 39 variācijas tika noteiktias ĢH gēnos, četras - fenokopijas gēnos, un sešas ģenētiskās variācijas tika uzskatītas par novēlām (ang. novel) jeb tādām, kas iepriekš nav ziņotas zinātniskajā literatūrā. Darbā pielietotais ZBLH PRS modelis precīzi stratificēja poligēnās hiperholesterinēmijas (PH) gadījumus, salīdzinot ar LPA PRS modeli. Papildus identificētajiem monogēnajiem variantiem abi izmantotie PRS modeļi kopā izskaidroja hiperholesterinēmijas fenotipu vēl 68 (20,1%) papildus ĢH kohortas pacientiem. Papildus tam, ZBLH PRS modelis nodrošināja daļēju to pacientu stratifikāciju, kam tika identificēti ģenētiskie varianti ar neskaidru nozīmi (VUS) un augstāku patogenitātes potenciālu. Darbs izstrādāts Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centra Precīzijas medicīnas grupas ietvaros laika posmā no 2023. gada septembra līdz 2025. gada jūnijam.

The genetic background of Latvian hypercholesterolemia patients Familial hypercholesterolemia (FH) is a genetic disorder of lipid metabolism, which results in high levels of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and high risk of cardiovascular diseases (CVD). Despite the implementation of next-generation sequencing (NGS) methods in the diagnostics of FH, the disease remains undercharacterized, underdiagnosed and undertreated in specific populations. The aim of this work was to investigate the genetic background of Latvian clinical FH patients. The whole-genome sequencing (WGS) data obtained from 339 clinically diagnosed FH patients and 515 individuals from the Latvian reference population (serving as controls) were analyzed. Variant pathogenicity was determined based on internationally accepted variant interpretation and classification guidelines. Additionally, the LDL-C and lipoprotein (a) (LPA) polygenic risk scores (PRS) were calculated. Pathogenic and likely pathogenic variations were identified in 80 (23.6%) patients; 39 variations were identified in FH genes, four in phenocopy genes, with six variants being novel. The LDL-C PRS was highly discriminative of polygenic hypercholesterolemia (PH) cases compared to the LPA PRS. Together, both PRS explained the hypercholesterolemia phenotype in an additional 68 (20.1%) FH cohort patients. Furthermore, the LDL-C PRS was partly able to differentiate variants of uncertain significance (VUS) with a higher possibility of having a pathogenic effect. This work was conducted within the Translational omics group of the Latvian Biomedical Research and Study Centre from September 2023 to June 2025.