Mildronāta pretiekaisuma un antiapoptotiskie efekti antiretrovirālā preparāta azidotimidīna hepato- un neirotoksicitātes modelī pelēm

Abstract

Azidotimidīns (AZT) ir viens no antiretrovirālajiem preparātiem, ko izmanto cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcijas terapijā. Tomēr tā pielietojumu ierobežo medikamenta toksiskie blakusefekti, kas saistīti ar AZT spēju izraisīt mitohondriju darbības traucējumus. Darba mērķis bija pārbaudīt hipotēzi, vai mildronāts kā mitohondrijus protektējošs preparāts spēj mazināt anti-HIV medikamenta azidotimidīna (AZT) izraisītās izmaiņas aknu un galvas smadzeņu audos. Eksperimenta pelēm divas nedēļas intraperitoneāli ievadīti: 0,9% nātrija hlorīds (kontroles grupa); AZT (50 mg/kg); midronāts per se (50, 100 vai 200 mg/kg); AZT un mildronāta (minētās devās) kombinācijas. Eksperimenta beigās izolēto aknu un galvas smadzeņu audi analizēti morfoloģiski un imūnhistoķīmiski iekaisuma procesu un aktivētās kaspāzes-3 ekspresijas (apoptozes intensitātes) noteikšanai. Rezultāti rāda, ka, AZT aknās un galvas smadzenēs izraisīja izteiktas iekaisuma un šūnu deģenerācijas pazīmes un trīskāršu aktivētās kaspāzes-3 ekspresijas pieaugumu. Mildronāts 100 un 200 mg/kg devās būtiski samazina AZT izraisīto parenhimatozo limfocītu infiltrāciju smadzeņu audos, bet devās 50 un 100 mg/kg efektīvi samazina histoloģiskās aktivitātes indeksa pieaugumu aknās un novērš AZT izraisīto pastiprināto aktivētās kaspāzes-3 ekspresiju abās audu grupās. Rezultātā var secināt, ka mildronāts spēj mazināt AZT izraisītās iekaisuma, deģeneratīvās un proapoptotiskās izmaiņas peļu aknu un galvas smadzeņu audos.

Atslēgvārdi: mildronāts, azidotimidīns, iekaisums, apoptoze, aktivēta kaspāze-3.

Azidothymidine (AZT) is one of the antiretroviral drugs being used for treatment of human immunodeficiency virus (HIV) infection. The use of AZT is limited due to its toxic side effects, which are associated with its ability to induce the mitochondrial dysfunction. The aim of this study was to examine the hypothesis whether mildronate as mitochondria-targeted drug can reduce histopathological changes in liver and brain tissues caused by anti-HIV drug azidothymidine (AZT). During two experimental weeks, mice received daily intraperitoneal injections of: saline (control); AZT (50 mg/kg); mildronate per se (50, 100 or 200 mg/kg); and combinations of AZT with mildronate (at doses mentioned above). At the termination of the experiment, hepatic and brain tissues were analyzed morphologicaly (inflammation) and immunohystochemically (activated caspase-3 expression rates, intensity of apoptotic proceses). It was found that AZT induced the marked inflammatory and degenerative changes in liver and brain tissues and at least three-fold increase of activated caspase-3 expression. Mildronate at doses 100 and 200 mg/kg reduced the AZT-induced parenchymatous lymphocyte infiltration, whereas at doses 50 and 100 mg/kg significantly decreased the elevated histological activity index in liver tissue, and protected the AZT-induced increase in activated caspase-3 expression in both tissue samples. It can be concluded that mildronate is capable of reducing the AZT-induced inflammatory, degenerative and proapoptotic changes in liver and brain tissues in mice.

Keywords: mildronate, azidothymidine, apoptosis, inflammation, activated caspase-3.