Somatisko homologās rekombinācijas reparācijas un TP53 gēnu mutāciju nozīme pacientēm ar olnīcu vēzi

Abstract

Ievads. Olnīcu vēzis ir visbiežākais nāves cēlonis starp ginekoloģiskiem audzējiem. Mutācijas homologo rekombinācijas reparācijas (HRR) gēnos, tajā skaitā BRCA1/2 predisponē sievietes uz olnīcu vēža attīstību. TP53, kas ir audzējsupresorgēns, mutācija ir asociēta ar sliktāku prognozi. Ir svarīgi noteikt BRCA mutācijas, lai identificētu pacientus, kuri var reaģēt uz mērķterapiju, kas šajā gadījumā ir PARP inhibitori. Darba mērķis. Noteikt somatiskās HRR un TP53 mutāciju sastopamību pacientēm ar olnīcu vēzi Latvijas populācijā. Izvērtēt mutāciju un mērķterapijas ietekmi uz slimības gaitu. Materiāli un metodes. Retrospektīvs pētījums tika veikts stacionārā “Latvijas Onkoloģijas centrs”. Pētījumā piedalījās 126 pacientes ar olnīcu vēzi, kurām izmeklējamos audos tika noteiktas somatiskās mutācijas gēnos ar jaunās paaudzes sekvencēšanu (NGS). Dati tika savākti no Latvijas Onkoloģijas centra ambulatorām kartēm. Statistiskā datu apstrāde veikta IBM SPSS Statistics 15.0. Dzīvildzes analīzē tika izmantota Kaplana-Meiera metode. Par statistiski ticamām vērtībām tika uzskatītas vērtības ar p<0.05. Rezultāti. Vidējais pacientu vecums bija 58.22 ± 10.39 gadi. 1. slimības stadija bija sastopama 5.6%, 2. stadija – 7.1%, bet 3. stadija konstatēta 57.9% un 4. - 29.4% (p<0.001). 104 pacientēm tika veikta citoredukcija. Konstatētas statistiski ticamas atšķirības, salīdzinot dzīvildzi pacientēm ar citoredukciju un bez tās (p=0.001). 14 (23.3%) pacientes saņēma olaparibu kā uzturošu terapiju. Nevienai pacientei, kura lietoja olaparibu netika konstatēts recidīvs (p=0.013). Somatiskās BRCA1 mutācijas atrastas 38 (30.1%) pacientēm, BRCA2m – 15 (11.9%), bet abas BRCA1 un 2 mutācijas bija sastopamas septiņām (5.6%) sievietēm. Somatiskās TP53 gēnu mutācijas bija konstatētas 61.1% jeb 77 sievietēm, citas HRR mutācijas – 113 (89.7%) pacientēm. Analizējot dzīvildzi bez progresijas pacientēm ar vai bez somatiskām BRCA un TP53 mutācijām, netika atrastas statistiski nozīmīgas atšķirības starp divām grupām (BRCA - HR=1.054; 95% TI: 0.590 – 1.883; p=0.86; TP53 - HR=1.066; 95% TI: 0.594 – 1.915; p=0.830). Secinājumi. Somatisko HRR mutāciju sastopamība Latvijas populācijā ir augsta. Olapariba lietošana kā uztorošā terapija ir efektīva pacientēm ar BRCA mutāciju. Pacientēm ar somatiskām BRCA un TP53 mutācijām nebija konstatētas atšķirīgas dzīvildzes bez progresijas rādītāji, salīdzinot ar pacientēm bez šo gēnu mutācijām.

Introduction. Ovarian cancer (OC) is the most common cause of death due to gynecological cancer. Mutations in homologous recombination repair (HRR) genes, including BRCA1/2 increases the risk of ovarian cancer. TP53, a tumor suppressor gene, mutations is associated with poor prognosis. It is recommended to undergo genetic testing for BRCA mutations to identify patients who might respond to targeted therapy, which in this case are PARP inhibitors. The aim of the study. To evaluate a prevalence of somatic HRR gene and TP53 mutations in patients with OC in Latvian population and find the effect of these mutations and targeted therapy on the course of the disease. Materials and methods. This retrospective research study included 126 patients with ovarian cancer treated at the Oncology Centre of Latvia. Archived tumor tissue material was analysed by next-generation sequencing (NGS) to detect somatic mutations in HRR and TP53 genes. Data was collected from ambulatory medical records of the Oncology Centre of Latvia. Data processing was performed in IBM SPSS Statistics 15.0. To analyse survival rates Kaplan-Meier method was used. The p value < 0.05 was considered as statistically significant. Results. The mean age of patients was 58.22 ± 10.39 years. 5.6% of patients had stage I OC; 7.1% of patients, II; 57.9% of patients, III; 29.4% of patients, IV (p<0.001). 104 patients underwent cytoreduction. Statistically significant difference in progression-free survival was found between patients with and without cytoreduction (p=0.001). 14 (23.3%) patients received olaparib as maintenance therapy. None of these patients had a relapse (p=0.013). Somatic BRCA1 mutations were found in 38 (30.1%) patients, BRCA2m – in 15 (11.9%). Both BRCA1 and 2 mutations were present in seven (5.6%) women. Somatic TP53 gene mutation was detected in 61.1% or 77 women, other HRR mutations – in 113 (89.7%) patients. The difference in progression-free survival in patients with or without somatic BRCA and TP53 mutations were not statistically significant (BRCA - HR=1.054; 95% CI: 0.590 – 1.883; p=0.86; TP53 - HR=1.066; 95% CI: 0.594 – 1.915; p=0.830). Conclusions. The prevalence of somatic HRRm is high in the Latvian population. Olaparib as maintenance therapy is effective in patients with a BRCA mutation. Study showed that somatic BRCA and TP53 carriers did not show any advantage/disadvantage in terms of progression free survival (PFS). Keywords: Ovarian cancer, homologous recombination, BRCA1/2 gene mutation, NGS